스탠포드 대학교 등 연구팀이 대뇌 피질 대부분을 잃은 마우스에 인간 유래 배아에서 만든 뇌 조직을 이식하여 마우스의 신경계와 광범위하게 연결됨을 확인했습니다. 이식된 조직은 성장하여 신경 섬유를 척수로 길렀으며, 일부 기억 과제와 저산소증으로 인한 손상 후의 보행에 변화가 나타났습니다. 연구 결과는 2026년 9월 16일에 Nature에 게재되었으며, 인간 뇌의 발달이나 질병을 조사하는 새로운 실험 모델로서 보고되었습니다.
발달적 엑소커티케이션을 이용한 인간 유래 오르가노이드 사용 마우스 | Nature
인간 뇌 세포를 마우스에 ‘가장 광범위한’ 통합 ever 이식 | Nature
인간의 살아있는 뇌 조직을 실험으로 조사할 기회는 제한적이므로, 연구자들은 배아를 입체적으로 배양한 “뇌 오르가노이드”를 사용하여 뇌의 발달 및 질병의 메커니즘을 연구해 왔습니다. 그러나 배양 용기 안의 오르가노이드에는 혈관이 없고, 체와 간에 신호를 주고받는 환경도 없기 때문에, 신경 세포의 성숙이나 신경 회로가 행동에 미치는 영향을 조사하는 데는 한계가 있습니다.
스탠포드 대학교의 신경과학자 셀지우 파슈카 氏は、 인간의 뇌 오르가노이드(뇌 조직 모방 세포 덩어리)를 태어난 지 얼마 안 된 랫트(쥐)에 이식하면 신경 세포가 성숙하고 감각과 관련된 신경 회로에 연결됨을 2022년에 보여주었습니다. 2024년에는 이 방법을 사용하여 자폐증 및 간질과 관련되는 중증 유전성 질환인 “티모시 증후군”의 치료 후보를 평가하고 있습니다. 기존의 이식에서는 랫트 자신의 뇌 조직 사이에 인간의 조직을 넣는 데다 성장할 수 있는 공간이 제한되어 있었습니다. 또한, 랫트의 신경 세포는 인간의 신경 세포보다 빠르게 발달하기 때문에 인간의 세포가 신경 섬유를 늘릴 무렵에 주변에 랫트의 신경 회로가 형성되는 문제도 있었습니다. 이번 연구에서는 이 공간과 신경 회로를 둘러싼 경쟁을 줄이기 위해 유전자 조작을 통해 신피질(대뇌의 가장 바깥층)과 해마(기억에 관여하는 뇌 영역)를 형성하는 세포를 발달 초기 단계에 상당히 줄인 마우스를 만들었습니다. 이 마우스는 뇌 조직의 총 체적이 대조군보다 약 50% 작지만, 사육 조건을工夫하여 성체까지 생존하고 기본적인 이동 능력도 유지했습니다. 연구팀은 태어난 지 얼마 안 된 마우스의 뇌 내에 인간의 iPS 세포(인간 세포를 유도적으로 분화시킨 세포)로부터 만든 대뇌 피질 오르가노이드를 1마리당 4개 이식했습니다. 29마리에서 조사한 이식 성공률은 86.2%였으며, 이식 조직의 체적이 이식 후 2개월에서 3개월 사이 약 4.7배로 증가했습니다. 3개월 시점에서는 잔존하는 마우스 유래 피질 조직과 이식 조직을 합쳐 놓은 체적의 91.9%를 인간 유래 이식 조직이 차지했습니다.
이식 조직은 단순히 커지는 것뿐만 아니라, 마우스 뇌의 다양한 부위로 신경 섬유를 늘어뜨리고, 그 일부는 척수에 이르는 것으로 확인되었습니다. 반대로, 마우스 시상 등에서 이식 조직으로 향하는 신경 연결도 확인되었습니다. 신경 활동 측정에서는 발달 도중인 신경 회로와 유사하게, 세포들이 서로 동기화하여 활동하는 패턴이 관찰되었습니다. 이식 조직에는 인간의 대뇌 피질을 구성하는 다양한 세포도 발생했습니다. 그 중에는 사회적 인지와의 관련이 지적되는 대형 신경 세포 “폰·에코노모·뉴론”과 유사한, 길쭉한 형태의 신경 세포가 포함되어 있었습니다. 이 세포는 배양 용기에서 재현이 어려우며, 전전두측두형 인지 장애 등과의 관련도 있기 때문에 질병에 대한 취약성을 조사하는 실마리가 될 수 있습니다. 행동 시험에서는 이식을 통해 일부 기능이 보완되었다는 결과를 얻었습니다. Y자형 미로 과제에서, 피질을 대폭 감소시킨 이식되지 않은 마우스(적색·자색)는 우연의 수준을 넘지 못한 반면, 이식된 마우스(청색)와 대조군(회색)은 그 수준을 넘었습니다.
출생 전후 산소 부족 및 관련 뇌성마비 연구를 고려하여 연구팀은 또한 질병 연구에 활용할 수 있는지 확인하기 위해, 산소 부족으로 인한 손상 및 관련 연구를 조사했습니다. 그 결과, 저산소 상태에 노출된 이식 조직에서 산소 부족에 반응하는 단백질의 증가와 뇌 손상 시 나타나는 세포 반응이 확인되었습니다. 더 나아가, 저산소 상태에 노출된 후 보행을 조사한 결과, 이식된 마우스에서는 3개에서 4개의 다리를 동시에 지면과 접고 몸을 지지하는 비율이 증가했습니다. 전체적인 주행 속도나 보폭에는 변화가 없으며, 다리의 협조 운동 변화로 해석되고 있습니다. 연구팀은 인간 유래 뇌 조직의 손상을 세포 변화뿐만 아니라 동물의 행동에도 연결하여 평가할 수 있는 점에 주목하고 있습니다.
이 이식 조직은 성숙한 인간의 대뇌 피질을 재현한 것이 아닙니다. 명확한 계층 구조나 영역별 분화 등은 불완전하며, 신경 회로 또한 발달 초기에 있었습니다. 또한 특정 행동에 이식한 신경 세포가 어디까지 직접 관여하고 있는지, 이식 조직 내의 동시화된 활동이 외부로 전달되는지 여부는 추가적으로 검증해야 합니다. 더불어 인간 뇌 조직을 동물에 이식하는 연구에는 윤리적인 문제점도 존재합니다. 논문을 게재한 학술지 Nature에 따르면, 이번 연구는 독립적인 생명 윤리 심의를 포함한 감독을 받았으며, 행동 시험에서 마우스의 지능이 향상되었다는 결과는 나타나지 않았습니다. 다만, 향후 더욱 성숙한 조직을 만들거나 인간과 유사한 발달 속도를 가진 동물들을 사용하게 될 경우에는 새로운 검토가 필요하다고 시사되고 있습니다.
원문 보기 | 출처: Gigazine