자폐 스펙트럼 장애(ASD)에는 250종이 넘는 유전자가 관련되어 있는 것으로 알려져 있지만, 유전자에 발생한 변이가 발달 중인 뇌에 어떤 변화를 가져오는지에 대해서는 충분히 밝혀지지 않았습니다. 캘리포니아 대학교 샌프란시스코(UCSF)를 중심으로 한 연구팀이 ASD와 강하게 연관된 100개의 유전자로부터 만들어지는 단백질의 결합을 조사한 결과, 뇌 발달을 교란하는 메커니즘을 밝혀냈습니다.Autism mutations rewire protein interaction networks to drive neurodevelopmental pathology | Sciencehttps://www.science.org/doi/10.1126/science.ady4523Largest Molecular Map of Autism Opens Path to Precision Therapies | School of Pharmacyhttps://pharmacy.ucsf.edu/news/2026/08/largest-molecular-map-of-autism-opens-path-to-precision-therapies
ASD는 뇌 등의 신경계 발달과 관련된 '신경발달장애'의 일종으로, 유전적 요인의 영향이 큰 것으로 알려져 있습니다. ASD와 관련된 유전자 중에는 단백질을 만들기 위한 정보를 가진 것이 있으며, 이러한 유전자에 변이가 발생하면 생성되는 단백질의 형태나 기능이 변할 수 있습니다. 하지만 ASD와 관련된 유전자가 특정되더라도, 변형된 단백질이 세포 내에서 어떤 작용을 일으키는지는 충분히 밝혀지지 않았습니다. 많은 단백질은 다른 단백질과 결합하여 작용하므로, 연구팀은 유전자 변이에 의해 단백질의 결합 상대가 어떻게 변하는지에 주목했습니다. 연구팀은 ASD와의 연관성을 뒷받침하는 강력한 증거가 있는 유전자 중 100개를 대상으로, 각각으로부터 생성되는 단백질의 결합 상대를 인간 세포에서 조사했습니다. 나아가 ASD 환자에게서 발견된 유전자 변이가 단백질 간의 결합을 어떻게 변화시키는지 비교하고, 인간 iPS 세포로 만든 뇌 모델을 사용해 신경세포 발달에 미치는 영향을 검증했습니다.
그 결과, 100개의 ASD 관련 단백질에 대해 1074개의 결합 상대가 발견되었으며, 양자를 잇는 조합은 총 1881가지에 달했다고 연구팀은 보고했습니다. 1881가지 중 87%는 지금까지 보고되지 않은 조합이었습니다. 서로 다른 ASD 관련 단백질은 공통의 상대나 여러 단백질이 함께 작용하는 집합체를 통해 거대한 네트워크를 형성하고 있었습니다. UCSF가 공개한 네트워크도에서는 마름모로 표시된 100개의 ASD 관련 단백질이 점으로 표시된 1000개가 넘는 결합 상대와 연결되어 여러 집합체를 형성하고 있는 모습을 확인할 수 있습니다.
이어서 연구 팀은 30개의 ASD 관련 유전자에 발생한 총 54종류의 유전자 변이를 분석했습니다. 이들은 모두 단백질을 만드는 재료인 아미노산이 1개만 다른 종류로 교체되는 유전자 변이입니다. 각각의 유전자 변이가 있는 경우와 없는 경우의 단백質 간 결합을 비교하자, 결합이 약해지거나 강해진 조합이 253건 발견되었습니다. 서로 다른 유전자 변이가 동일한 상대나 단백質 집합체와의 결합에 공통적으로 영향을 미치는 사례도 확인되었습니다. 그 구체적인 예로 연구 팀은 FOXP1 유전자를 자세히 조사했습니다. FOXP1 유전자로부터 만들어지는 FOXP1 단백質은 FOXP4 단백質과 쌍을 이루어 DNA에 결합하며, 뇌 발달에 관여하는 유전자의 작용을 조절합니다. 아래 이미지는 단백質의 형태를 예측하는 AI 'AlphaFold'가 제시한 FOXP1과 FOXP4가 쌍을 이룬 상태입니다. 베이지색이 FOXP1, 녹색이 FOXP4, 검은색과 회색의 나선이 DNA를 나타내며, 빨간색으로 표시된 'R513'과 'L327'은 유전자 변이에 의해 FOXP1을 구성하는 아미노산이 다른 종류로 교체되는 위치입니다.
FOXP1 유전자에 발생한 3종류의 유전자 변이를 조사한 결과, 모두 FOXP1과 FOXP4의 결합이 약해져 있었습니다. 이 중 질병을 일으킬 가능성이 높다고 예측되었던 R513H라는 유전자 변이에 대해, 연구 팀은 발달 중인 뇌에 미치는 영향을 자세히 조사했습니다. 연구 팀은 R513H 유전자 변이를 가진 인간 iPS 세포로부터 발달 중인 전뇌를 재현하는 '전뇌 오르가노이드'를 만들어, R513H 유전자 변이가 없는 오르가노이드와 비교했습니다. 그 결과, 배양 39일째에는 신경세포의 바탕이 되는 신경전구세포의 비율이 줄어들고, 대뇌피질의 깊은 부분을 구성하는 신경세포의 비율이 늘어나 있었습니다. 그러나 배양 101일째가 되자, 대뇌피질의 깊은 부분을 구성하는 신경세포의 비율은 R513H 유전자 변이가 없는 오르가노이드보다 낮아져 있었습니다. 아래 이미지는 왼쪽이 배양 39일째, 오른쪽이 배양 101일째이며, 그래프의 빨간색이 R513H 유전자 변이 없음, 파란색이 R513H 유전자 변이 있음입니다. 'PAX6'는 신경전구세포, 'BCL11B'와 'TBR1'은 대뇌피질의 깊은 부분을 구성하는 신경세포의 표식을 나타냅니다.
시기에 따라 신경세포의 증감이 역전된 이유에 대해 연구팀은 "R513H 유전자 변이로 인해 신경전구세포가 대뇌피질의 신경세포로 변하는 시기가 앞당겨졌기 때문"이라고 보고 있습니다. 발달 초기 단계에서 신경세포가 평소보다 많이 만들어진 결과, 바탕이 되는 신경전구세포가 일찍 줄어들어 나중 단계에서 만들어지는 신경세포가 적어졌다는 것입니다. 이러한 변화가 일어나는 메커니즘을 밝히기 위해 연구팀이 FOXP1과 FOXP4의 결합 부위를 조사한 결과, R513H 유전자 변이가 없는 오르가노이드에서는 FOXP4 결합 부위의 94.7%가 FOXP1의 결합 부위와 겹쳐 있었습니다. 반면 R513H 유전자 변이를 가진 오르가노이드에서는 FOXP1과 FOXP4의 결합 부위가 겹치는 비율이 67.4%로 감소하였고, FOXP4는 새롭게 약 4700곳에 결합해 있었습니다. 연구팀은 FOXP1과 쌍을 이루기 어려워진 FOXP4가 본래와는 다른 장소에서 DNA에 결합하여 신경세포의 발달에 관여하는 유전자의 작용을 바꾸고 있는 것으로 보고 있습니다. 또한 R513H 유전자 변이를 가진 세포에서 FOXP4 유전자가 작동하지 않도록 하자, 배양 39일째에 증가해 있던 대뇌피질의 깊은 부분을 구성하는 신경세포의 비율은 R513H 유전자 변이가 없는 오르가노이드에 가까운 수준까지 되돌아왔습니다. 연구팀은 R513H 유전자 변이로 인해 FOXP1과 FOXP4의 결합이 약해지고, FOXP4가 본래와는 다른 장소에서 DNA에 결합함으로써 신경세포가 만들어지는 시기가 교란되었다고 생각하고 있습니다. 마찬가지로 FOXP1 유전자에 발생한 L327P라는 유전자 변이나, 또 다른 ASD 관련 유전자인 PPP2R5D에 발생한 유전자 변이에서도 발달 초기에 신경전구세포가 줄어들고 대뇌피질의 깊은 부분을 구성하는 신경세포가 늘어나는 변화가 확인되었습니다. 연구팀은 관련 유전자나 유전자 변이의 위치가 다르더라도 공통되는 단백질 간의 결합이 변함으로써 신경세포가 평소보다 일찍 만들어지는 경우가 있다고 보고 있습니다. 이번 발견과 관련해 연구팀은 "개별 유전자 변이에 맞춰 서로 다른 약을 만드는 것뿐만 아니라, 여러 유전자 변이에서 동일하게 영향을 받는 단백질 간의 결합을 약물로 조절하는 방법도 생각해 볼 수 있다"고 밝혔습니다. 예를 들어, 유전자 변이로 인해 약화된 본래 필요한 결합을 보강하거나, 새롭게 생겨난 유해한 결합을 차단하는 약물을 생각해 볼 수 있습니다. 다만 이번 검증은 연구실에서 배양한 세포나 오르가노이드 등의 실험 모델을 사용한 단계이며, 사람에게 유효한 치료법이 완성된 것은 아닙니다. 이번 연구에 대해 UCSF의 연구 조직인 Quantitative Biosciences Institute(QBI)의 소장을 맡고 있는 네반 크로건 씨는 "이번 연구에서는 유전자 변이에 의해 변하는 단백질 간의 결합을 실제로 접촉하는 부위까지 밝혀냈습니다. 이러한 부위는 치료약으로 작용을 조절하는 대상이 될 수 있습니다"라고 설명했습니다. 크로건 씨는 이 기법을 신경세포가 서서히 손상되는 질환이나 암 등 유전자 변이가 관련된 다른 질환에도 응용할 수 있을 것으로 보고 있습니다.
원문 보기 | 출처: Gigazine